靶向治疗是不可切除或复发转移性胃肠道间质瘤(GIST)的主要治疗手段。但三线治疗进展后,四线治疗药物的研发大多折戟沉沙,近期公布的Ⅲ期VOYAGER研究未能达到预期的主要终点,即Avapritinib较瑞戈非尼未能改善三线/四线晚期GIST患者的无进展生存期(PFS)。其向FDA递交的四线治疗适应证申请也未获通过。令人鼓舞的是,5月15日,FDA批准了GIST的首款四线治疗新药——Ripretinib,三线治疗后进展的GIST患者终于摆脱了后线无药可医的困境。
特别医院的叶颖江教医院的李健教授,分别从外科和内科角度分享晚期胃肠道间质瘤后线治疗的挑战和未来的探索方向。
叶颖江教授:从外科视角看晚期GIST后线治疗
复发转移性GIST手术治疗存在挑战
叶颖江教授:复发转移性GIST的主要治疗方法是靶向治疗。针对复发转移性GIST的如下几种情况,外科治疗还是有一定用武之地。第一,肿瘤复发转移部位相对比较局限,能够达到完整切除,可以首先进行手术治疗。第二,复发转移的GIST经过靶向治疗之后,整体情况比较稳定,如果能够切除,可以进行外科手术切除。第三,转移病灶较多,由于肿瘤的异质性,靶向治疗之后,有些病灶进展,有些病灶稳定,有些病灶缩小,如果缩小和稳定的病灶占大多数,只有少数或单个病灶进展,这时候可以采取手术将进展病灶切除。以上是外科治疗在晚期GIST中的三种用武之地。此外,如果GIST转移复发后出现急性症状,如出血、穿孔、梗阻,可以组织MDT讨论,评估患者的风险和生存,决定是否手术治疗。但对于肿瘤广泛进展的患者,外科治疗存在挑战,还是以内科治疗为主。
复发转移性GIST的治疗较为复杂,一方面是由于复发的病例病灶比较广泛,另一方面是由于复发转移病例往往合并原发或继发的单个或多个基因的突变,从而造成广泛的进展或耐药,因此需要多学科专家一起讨论,为患者制定合理的方案。
Ripretinib获FDA批准,为晚期患者四线或以上治疗带来标准方案
叶颖江教授:复发转移性GIST因为携带原发或继发突变,出现广泛的进展,虽然现在已经有很多靶向治疗药物可用,仍然有一些继发突变无法克服。研究发现,Ripretinib直接靶向开关口袋,通过阻断活化环与开关口袋的相互作用,对GIST原发或继发突变具有广谱抑制作用,为复发转移的GIST患者带来了新希望。最新发表的全球多中心临床研究INVICTUS显示,Ripretinib用于经伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗进展的四线或以上治疗能够明显改善患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),PFS延长5.3个月;OS延长8.5个月。基于以上数据,美国FDA已经批准Ripretinib用于晚期GIST四线或以上治疗。
期待Ripretinib尽早进入中国临床,惠及众多GIST后线患者
叶颖江教授:从INVICTUS研究的结果来看,Ripretinib的疗效甚至优于既往的二线和三线药物的数据,而且安全性和耐受性较好,为三线治疗耐药的患者带来了新希望和选择。值得一提的是,中国正计划开展该研究的桥接试验,期待这一在中国人群中开展的研究能够取得预期的结果,促使Ripretinib尽早在中国上市。此外Ripretinib用于更前线治疗的研究也在进行中,并展现出有前景的疗效。在二线治疗的Ⅰ期临床研究中,Ripretinib治疗的ORR达到19.4%,中位PFS达46.4周。在此基础上,研究者进一步设计了Ripretinib与舒尼替尼头对头比较用于二线治疗的Ⅲ期研究。希望相关研究结果早日公布,造福更多GIST患者。
推广中国指南和共识,使中国GIST患者受益于规范诊治
叶颖江教授:CSCO胃肠道间质瘤专家委员会在秦叔逵院长和沈琳院长的关心支持和领导下,得到了很大的发展,无论从人员数量还是工作成果,都取得了让同道瞩目的工作和成就。去年,我接任胃肠道间质瘤分委会主委。今年,我们发布了共识,并首次形成了正式的CSCO胃肠间质瘤诊疗指南。原本计划4月份在北京发布指南,因为疫情的原因,发布会推迟或改为举行线上活动。目前,指南的单行本正在刊印之中,这个指南是由中国专门进行胃肠道间质瘤研究的内科、外科、病理科领域专家共同制定的。胃肠道间质瘤是一个小病种,但也面临很多解决不了的疑难问题。针对这些问题,CSCO胃肠道间质瘤专家委员会计划开展几项临床研究,目前,我们正在拟定设计和讨论课题,期望通过我们的研究,为胃肠道间质瘤治疗提供一些临床数据。此外,针对目前一部分医生对GIST治疗的原则不完全理解,对治疗规范缺乏认识,我们计划开展全国巡讲来大范围的推动胃肠道间质瘤的规范化诊疗。
李健教授:Ripretinib优势明显,为GIST后线治疗带来新标准
分线治疗是当前主流,基于基因突变类型的治疗是未来方向
李健教授:目前关于晚期GIST的治疗,并非根据基因分型进行用药选择,而主要是通过不同药物的适应证来选择一、二、三线用药。实际上,在所有实体瘤中,GIST是最早开始对肿瘤进行分子分型的,通过不同的基因分型将肿瘤分成不同的基因类型。虽然目前GIST的治疗还是分线治疗,但以基因分型为导向的精准药物治疗将是今后的发展方向。GIST的分型并不特别复杂,其基因分型相对单一,主要是KIT和PDGFRα这两条通路上的突变,在异质性上不如胃癌那样强。GIST的复杂性主要在于,在一线针对Kit基因突变的药物治疗后等,随着用药时间的延长,会继发新的基因突变,称为继发突变。出现继发突变后,患者对原来的药物不再敏感,此时我们需要依据不同的基因突变类型来选择后续的药物。基于基因突变类型的治疗是未来发展的方向。
Ripretinib优势明显,获FDA批准四线治疗适应证是众望所归
李健教授:不论是医生还是患者,我们都期望治疗药物的选择越多越好。目前,晚期GIST已经获批了一线、二线和三线治疗药物。令人鼓舞的是,FDA刚刚又批准了Ripretinib的四线治疗适应证。事实上,近20年来,很多药物都在GIST中进行过临床试验,但都以失败告终。由此造成的问题是,很多GIST患者在接受了三线治疗后,一般状态还很好,就已面临无药可医的困境。近些年来,由于我们国家良好的医保*策,GIST一、二、三线药物都已纳入医保,医保基金的大投入和广覆盖使得大多数患者都能够接受到三线治疗。而这些三线治疗失败的患者,还需要后线治疗。Ripretinib的出现,将给中国患者带来非常多的机会和希望。从目前数据来看,Ripretinib四线治疗的疗效数据甚至优于既往的二、三线药物,换言之,Ripretinib不仅仅带来了四线治疗,使得患者多了一个治疗选择,而且它是一种疗效更好的药物。Ripretinib的特点是几乎对KIT和PDGFRα中已知的所有突变都有抑制作用,无论是原发性突变还是继发性突变。
Ripretinib的优势得益于其独特的作用机制。不同于目前已经获批的伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼,这三者的作用位点或者是在Kit的ATP结合区,或者是在Kit的活化环,而Ripretinib是一种激酶开关控制抑制剂,通过占据激酶蛋白开关口袋,阻断信号传导,来改善GIST患者的治疗,Ripretinib的作用位点在激酶最后的开关,无论患者出现何种突变,最终都是通过这一开关活化,而Ripretinib作用于具有关键作用的开关,因此无论对于哪种类型的突变,都有抑制作用。当然,对于不同基因突变类型患者,Ripretinib的抑制作用还是有所差别,在临床研究中筛选更敏感的优势人群是今后探索的方向。
中国GIST三线治疗后耐药患者仍面临困境,期待Ripretinib在中国早日上市
李健教授:在中国,GIST患者三线治疗之后,原则上,我们会根据不同的基因分型推荐患者选择相应治疗。从作用机制而言,Ripretinib对不同基因突变可能都有抑制作用,理论上,大多数患者都可以选择Ripretinib治疗。但另一方面,我们还是希望每个患者都能够进行基因突变检测,因为我们不仅仅希望能够看到患者治疗有效,还希望了解为什么有效。但是在临床实践中,基因分型存在一定困难。原发突变的检测比较容易,采用手术标本检测即可。后来出现新的继发性突变的患者,需要重新穿刺获取标本,但不是每个患者的病灶都适合进行穿刺。穿刺有可能造成肿物破裂出血,有肿瘤播散的风险。所以,临床上有些患者很难取到后续的组织进行基因分型。未来,我们可以结合外周血液体活检,进行这方面的探索。现阶段,液体活检尚未完全成熟,但在某些方面已经显示出一定优越性,比如标本获取容易,一定程度上可以替代组织学活检,同时还可以在患者服药过程中随时监测出现了哪些突变,针对突变调整用药,实现更精准的靶向治疗。
目前,Ripretinib已在FDA获批,我们特别希望该药能在中国尽早上市,满足巨大的未被满足的需求,这是患者的需求,也是医生临床实践的需求。
叶颖江教授、主任医师、博士生导师医院胃肠外科医院胃肠外科主任中国医师协会肛肠外科医师分会副会长中国医师协会外科医师分会多学科协作组医师委员会主任委员中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会副主任委员兼秘书长、中青年委员会主医院学会消化道肿瘤专业委员会副主医院学会机器人与腹腔镜外科专业委员会副主任委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会腹腔镜学组副组长中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会常务委员中国医疗保健国际交流促进会结直肠肝转移治疗专业委员会常务委员北京医学会外科学分会常务委员中国医师学会结直肠肿瘤专委会常务委员中国医师学会结直肠肿瘤专委员器官功能保护专委会主任委员中国抗癌协会胃癌专业委员会委员中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会结直肠肿瘤专家委员会委员中国临床肿瘤学会GIST专家委员会委员中国临床肿瘤学会胃肠肿瘤临床研究协作组委员中国医师协会住院医师规范化培训外科专业委员会委员委员担任《中华普通外科杂志》、《中华胃肠外科杂志》《中国实用外科杂志》、《中华消化外科杂志》等13种核心杂志的常务编委、编委。
李健主任医师、博士生导师、消化肿瘤内科行*副主任、药物临床试验机构副主任致力于基于分子分型的消化道恶性肿瘤个体化药物治疗、多学科综合治疗与新药临床试验中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会副主委中国临床肿瘤学会临床研究专委会常委兼秘书长中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委中国医师协会外科分会MDT专委会常委兼青委主委中国医师协会结直肠癌分会肠癌肝转移学组副主委中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼青委副主委中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长医促会软组织肿瘤专委会副主委
责任编辑:肿瘤资讯-小编排版编辑:肿瘤资讯-Frank版权声明版权归肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明“转自:良医汇-肿瘤医生APP”。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇