反复复发是卵巢癌的治疗难题，由于疗效和*性的问题，化疗在多次复发患者中的应用受限，“去化疗”的概念已然兴起。靶向治疗和免疫治疗的发展如火如荼，为卵巢癌“去化疗”带来了哪些机遇？医院的向阳教授为大家解读。
向阳教授、博士研究生导师现任中国医学科学院中国协和医院妇科肿瘤中心主任
国际滋养细胞肿瘤学会执行主席中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员中国医师协会整合医学分会妇产疾病整合专业委员会主任委员中华医学会妇产科学分会委员中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委北京医学会妇科肿瘤分会主任委员北京医学会妇产科分会副主任委员北京医师协会妇产科分会副会长主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究
卵巢癌复发使临床治疗面临巨大挑战
向阳教授：上皮性卵巢癌患者确诊时大多已是晚期，即使在经过规范化的手术、化疗之后达到完全缓解，仍有70%的患者在2年内复发。复发患者的治疗极具挑战性。铂敏感复发，特别是初次复发的铂敏感患者，化疗是一个极为重要的治疗手段。但随着复发次数的增加，患者无进展生存期（PFS）会逐渐缩短，化疗的效力也会逐渐减弱，总生存期（OS）亦会随之缩短，最终导致患者死亡。现在，临床工作者正在进行各种尝试，使患者的复发时间尽量推后，延长PFS和无铂间期，使患者在复发时仍有治疗手段可用。
BGB--研究：帕米帕利用于gBRCA突变的铂敏感和铂耐药卵巢癌患者的后线治疗，结果令人惊喜
向阳教授：每年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会都会给大家带来惊喜，比如，年的ESMO大会公布的SOLO-1研究显示，BRCA突变的上皮性卵巢癌患者采用PARP抑制剂一线维持治疗，疾病进展或死亡风险降低70%，同时，在长达三年半的随访之后，约60%的患者未出现疾病进展，这是一个非常令人振奋的结果。今年的ESMO大会公布了BGB--Ⅱ期帕米帕利的研究结果，该研究入组既往接受过≥2线治疗，gBRCA1/2突变，高级别上皮性、非粘液性卵巢癌输卵管癌及原发性腹膜癌患者，给予帕米帕利60mgBID单药治疗，不论是铂敏感或铂耐药的患者，帕米帕利的客观缓解率（ORR）均较化疗更有竞争力，其中，在铂敏感患者中可以达到64.6%，在铂耐药患者中亦能达到31.6%。此外，中位缓解持续时间（DOR），铂敏感和铂耐药患者中分别达到14.5个月和11.1个月。总之，该研究的结果为临床上治疗有困难的患者，特别是铂耐药患者带来了希望。铂耐药的患者化疗疗效非常有限，这类患者的治疗我们应该考虑“去化疗”问题，以延缓疾病进展，延长无铂间期，如能将疾病控制在半年以上无进展，或有逆转为铂敏感的可能性，为患者带来更多治疗选择和希望。
BRCA突变卵巢癌三线以上治疗，“去化疗”方案优势明显
向阳教授：BRCA突变的患者，相对而言对铂更敏感，预后可能更好。但是，此类患者依然会面临肿瘤的复发，在进行二线及以上的化疗后，后续如何选择治疗方案，亦是临床上令人困惑的问题。
BGB--研究显示，帕米帕利对于既往接受过≥2线治疗的gBRCA突变的卵巢癌患者，后线采用PARP抑制剂单药治疗，在ORR和疾病控制率（DCR）上比化疗更具优势。卵巢癌的治疗目的是延长患者生存并改善生活质量，如果为了单纯延长患者生存，而给予患者更多的化疗，患者将不得不承受累积的化疗*性，寻找两全其美的办法，才是未来发展的方向。对于准备接受三线及以上治疗的复发性卵巢癌患者，采用PARP抑制剂的“去化疗”手段将对患者的疾病控制和生存质量改善都带来积极的影响。
“去化疗”优势人群选择
向阳教授：对于“去化疗”优势人群的选择，业界一直存在着各种争议。从我个人的观点而言，“去化疗”最合适的人群应该是反复多线治疗后铂耐药的患者。因为此类患者即使更改化疗方案，患者的ORR亦难以超过10%，而“去化疗”的靶向治疗能使ORR超越单一的化疗，同时*性更低。
至于“去化疗”的前移问题，学界亦在讨论中。特别是对于铂敏感复发的患者，如果采用“去化疗”的靶向治疗同样能使疾病得到很好的控制，延长PFS，获得更长的无铂间期，那么将来如果疾病复发，使用化疗的效果亦会更好。因此，在铂敏感的患者群体中，如果靶向治疗前移既能保证治疗的效果，又能改善患者的生存质量，“去化疗”亦可成为今后考虑的方向。
“去化疗”治疗方案的抉择
向阳教授：“去化疗”的治疗方案究竟是选择PARP抑制剂单药还是联合，亦是学界热议的话题。联合治疗方案可谓百花齐放，不仅有PARP抑制剂联合化疗、PARP抑制剂联合抗血管生成治疗，甚至包括PAPR抑制剂联合免疫治疗。不过，究竟PAPR抑制剂单药更优，还是联合方案更好，尚待需要更强有力的临床试验结果加以证实。目前而言，单药的PARP抑制剂仍是首选，因为不仅治疗费用更低，不良反应也更少。
免疫治疗在卵巢癌的优势人群筛选
向阳教授：近几年来，免疫治疗在肿瘤领域开展得如火如荼，但在妇科肿瘤领域的应用相对较晚，尚未广泛普及。以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，最早是于年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准PD-1抑制剂用于先前治疗后进展、无满意替代治疗方案的MSI-H/dMMR晚期/转移性实体瘤患者，在妇科肿瘤领域主要是子宫内膜癌的治疗。年FDA又批准了PD-L1阳性复发性宫颈癌的补救治疗。随后，自NCCN指南开始，各大指南均指出对于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、滋养细胞肿瘤的复发难治性患者，只要具备MSI-H或者dMMR，均可以采取该免疫治疗。然而，根据近几年的临床研究发现，对于复发难治性的上皮性卵巢癌，单一的PD-1抑制剂疗效可能有限。其中缘由，在于根据肿瘤基因图谱（TCGA）数据发现，在上皮性卵巢癌当中，MSI-H或者dMMR的表达率非常低。
未来针对复发难治性卵巢癌免疫治疗的系列临床研究，应该采用免疫联合治疗的模式。期待各项临床研究能够得出有意义的结果，可以指导临床上针对复发难治性卵巢癌免疫检查点抑制剂的使用。即使这些研究得不到理想的结果，至少可以告诉大家哪些患者能够从中获益。此外，对于需要使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的人群，建议进行生物标记物如MSI、dMMR、TMB、PD-L1的检测，如果检测结果阳性，则建议使用PD-1治疗，否则，应持谨慎态度。
目前，在妇科肿瘤领域，免疫治疗效果最好的是滋养细胞肿瘤，其次是子宫内膜癌，子宫内膜癌患者MSI-H或dMMR的表达率高达30%，因此，免疫治疗疗效亦令人满意。
总之，不同的妇科肿瘤，由于生物学行为迥异，因此在治疗上应该采取不同的策略，有的放矢，最大程度地发挥治疗方案应有的疗效。
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