子宫内膜癌分子分型策略与临床意义
子宫内膜癌（EC）是最常见的女性生殖系统肿瘤之一，是导致死亡的第三位常见妇科肿瘤，仅次于卵巢癌和宫颈癌。在我国的发病率约为6.6/10万，死亡率约为1.5/10万。近20年数据显示，子宫内膜癌发病率呈持续上升和年轻化趋势，是继宫颈癌之后第二个常见的妇科恶性肿瘤，占比20%-30%。
以往子宫内膜癌的术后治疗主要依赖于临床分型和病理分型（传统分型）。近些年，随着对子宫内膜癌分子遗传学认识的不断深入，了解到子宫内膜癌是一种高度异质性肿瘤。传统分型不能完全体现肿瘤异质性，对患者的预后、治疗效果预测存在局限性，分子分型逐渐进入临床。
图1子宫内膜癌的分型演进
子宫内膜癌的传统分型与局限性子宫内膜癌的传统分型主要包括Bokhman分型和WHO分型。
(1)Bokhman分型（年）年，Bokhman基于临床、内分泌及流行病学特征将EC分为两型：即雌激素依赖型（Ⅰ型）和非雌激素依赖型（Ⅱ型）。Ⅰ型患者较年轻，与肥胖、高血压、糖尿病、不孕及绝经延迟关系密切，预后较好。Ⅱ型患者年纪较长，与肥胖、高脂血症等关系不大，主要为浆液性癌和透明细胞癌，预后较差。
(2)WHO分型（年）年，WHO基于组织病理学对EC进行重新分类，将EC分为了九大类，即子宫内膜样癌、浆液性癌、粘液性癌、透明细胞癌、混合性癌、神经内分泌瘤、未分化/去分化癌等。
这两种分型对治疗有一定的指导作用，但不能很好地评估预后及指导个体化治疗。在Bokhman分型中，同型之间也可能差异明显，造成治疗不足或过度。而在WHO分型中，诊断高级别子宫内膜样癌和浆液性癌方面上重复性差，难以区分二者，部分患者常由于组织学中混杂的高级别成分而被误诊和漏诊。因此，临床亟需与患者基因和分子特征相匹配的更精确的分型。
子宫内膜癌分子分型的演进(1)TCGA分子分型（年）年，癌症基因组图谱（TCGA）对例子宫内膜癌（包括例子宫内膜样腺癌（EEC），53例浆液性癌（SC）和13例混合癌）进行了全方位分析。基于全外显子测序对基因的突变图谱进行描述；基于芯片对肿瘤拷贝数变化进行描述；基于RNA测序对基因表达进行描述；基于甲基化芯片和蛋白质芯片对重要的蛋白质通路进行多层次描述。最后，按照不同的分子特征，将子宫内膜癌分为4个亚型，即POLE突变型（7%）、微卫星不稳定型（MSI，28%）、低拷贝型（CN-low，39%）和高拷贝型（CN-high，26%）。
图2子宫内膜癌TCGA分子分型
该研究还发现，不同亚型之间，预后不同，其中POLE突变型预后最好，其次为低拷贝型和MSI-H型，高拷贝型预后最差。后续研究还发现，POLE超突变型、MSI-H型肿瘤突变负荷较高，远超其它组，是PD-1/PD-L1免疫治疗的潜在获益人群。此外，POLE超突变型患者预后较好，可不考虑辅助治疗，有生育要求的患者可进行保守治疗。这为临床个体化用药提供了基础。
图3TCGA分型不同亚型的预后及比例
然而，TCGA分子分型也存在着一定的局限性。首先，样本要求较高，需要使用新鲜或-80℃冻存标本。其次，未涵盖所有子宫内膜癌病理亚型（这项研究仅包含三种子宫内膜癌病理亚型），其它病理亚型的临床适用性待验证。最后，方法繁琐，需要进行RNA测序、全外显子测序以及多平台的生信分析和功能验证，经济成本高，临床应用性差。基于上述的问题，年McConechy等提出了ProMisE模型。该模型简化了TCGA的检测方法，并纳入了多种子宫内膜癌病理亚型进行分析。
（2)ProMisE分子分型（年）
年，McConechy等提出的ProMisE分子分型旨在对TCGA分子分型方法进行改良，简化检测方法，并纳入包含粘液性癌、浆液性癌、透明细胞癌、去分化癌等多种其它病理亚型进行分析，增强临床应用性。ProMisE分子分型中MMR基因免疫组化替代MSI检测，P53免疫组化替代拷贝数检测，这大大降低了分析成本。最终将EC分为4个亚型：错配修复缺陷型（MMR-d）型、POLE突变型、P53野生型（P53wt）以及P53突变型（P53abn）。
图4分子分型流程的改良
与此同时，ProMisE分型在预后、指导治疗、分型占比等方面也得到了与TCGA分型类似的结果。
图5TCGA分型与ProMisE分型预后的一致性
(3)NCCN指南TCGA分子分型（年）年，子宫肿瘤NCCN指南结合TCGA分型策略和ProMisE分型策略，对TCGA分型方法进行了改良，将该分型正式纳入临床指南。该分型策略保留了TCGA分型的4个亚型，但对检测方法进行简化，采取了ProMisE分型的检测方法，进而增强临床应用性。并且，NCCN指南推荐常规开展子宫内膜癌的分子分型检测，用于推测早期子宫内膜癌的治疗结局和预后以及指导早期子宫内膜癌的辅助治疗。
图6NCCN指南推荐分型策略
分子分型的临床意义预后预测预后顺序：POLE突变型低拷贝型MSI-H型高拷贝型。其中，POLE超突变型预后最好，高拷贝型患者，预后最差。
指导用药a.POLE超突变型预后良好，术后可不考虑辅助治疗，对于有生育要求的患者可进行保守治疗；
b.高拷贝型患者，预后很差，需及时给予辅助放化疗；
c.POLE超突变型、MSI-H型患者对免疫治疗相对敏感，是免疫治疗的潜在获益人群；
d.低拷贝数型患者对血管生成抑制剂疗效较好。
有助于筛查林奇综合征（LS）子宫内膜癌分子分型后可以筛查出疑似LS患者，进而对错配修复缺陷的基因进行胚系检测，确定是否为LS患者。若是则进一步的行家系筛查，采取相应的预防措施，防止其它癌症的发生。
总之，子宫内膜癌的分子分型，对临床上应用具有指导意义。目前，还有许多基于分子分型的其它临床研究正在如火如荼的进行中，相信会有越来越多的突破，为子宫内膜癌临床诊疗带来更多选择。
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