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治疗免疫检验点抑制剂诱发小肠/结肠炎的注意事项:基于炎症性肠病的经验
文献来源:InflammBowelDis.Apr11;26(5):-
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。
一、背景信息
免疫检验点抑制剂（ICI）是一种跨时代的创新疗法，通过增强抗肿瘤免疫反应，显著改善了晚期恶性肿瘤患者的预后结局。
其原理是抑制细胞*性T细胞淋巴细胞相关蛋白（CTLA-4），或程序性死亡蛋白1（PD-1）及其配体PDL-1，从而达到通过免疫反应杀灭恶性肿瘤细胞的目的。
但另一方面，这种治疗对免疫反应的增强并不具有特异性，因此可能会导致一些不良事件，从而限制了ICI疗法的应用。
因此，适当控制这些不良事件对于继续免疫检验点抑制疗法(ICI)至关重要。
由于这种疗法相对较新，其相关不良事件的数据目前仍比较有限。目前已经发布了相关的专家共识意见，但证据的基础仍不充分。
免疫介导小肠/结肠炎（IMC）是ICI治疗中最常见的不良事件之一，常常导致ICI治疗被迫终止。
据报道，ICI治疗后出现肠炎在一定程度上反映了有利的抗肿瘤应答反应，表现为存活率的提高。
之前有几项研究显示，免疫介导的小肠/结肠炎（IMC）与炎症性肠病（IBD）的发病机理和临床特征存在相似性。
因此研究人员开始尝试使用IBD的治疗方案，去治疗免疫介导的小肠/结肠炎。
二、免疫介导小肠/结肠炎(IMC)的发生率
接受抗PD（L）-1药物治疗的患者，腹泻发生率通常在5％-20％之间。CTLA-4抑制剂造成的腹泻发生率可高达35％。
而当这两种药物联合使用时，免疫介导的腹泻发生率可高达50％。
相比之下，结肠炎的发生率低于腹泻，抗PD(L)-1治疗的发生率为1％–5％，抗CTLA-4治疗发生率为7％–15％，联合治疗高达20％。
免疫检验点抑制剂（ICI）治疗最常见的严重不良事件是3/4级腹泻，会导致治疗暂停。约2％的患者中，免疫介导的小肠结肠炎可并发结肠穿孔。胃肠道不良事件的发生率似乎与癌症种类无关。
此外，即使症状暂时缓解，但免疫介导小肠/结肠炎（IMC）的复发风险较高，有研究报道可高达35％。
出现IMC症状的患者群体，还可能存在上消化道炎症。
上消化道受累的患者经常会出现恶心、呕吐和上腹痛，但上消化道炎症通常会表现为非特异性的腹痛或消化不良。
三、IMC发病机制
免疫介导小肠/结肠炎（IMC）的确切机制尚不完全清楚。
可能的机制之一，是免疫检验点抑制剂(ICI)在增强T淋巴细胞攻击癌细胞的同时。正常组织细胞也表达这些免疫检验点，因此T细胞的激活导致CD4+T辅助细胞释放出高水平的细胞因子。
所以，通过ICI治疗激活免疫系统会导致各种胃肠道不良事件，例如结肠、小肠、胃、肝脏、胰腺和胆囊。
异常的CD8+T细胞直接浸润也可能在IMC的发展中起作用。表达高水平CTLA-4的调节性CD25+T细胞可能也有助于IMC的发生。
在开始ICI治疗之前，经检测发现出现小肠/结肠炎的患者，外周核抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCAs）升高。
此外，还发现血清中IL-17的基线水平与肠炎的发生率相关。药物治疗期间嗜酸性粒细胞增多也会增加IMC的风险。
另一方面，微生物组的变化也受到了研究者的广泛
