组织编写：中国医学科学院北医院消化道肿瘤多学科协作组01背景与意义
肝癌在全球常见恶性肿瘤中排名第五，同时也是我国发病率与病死率最高的恶性肿瘤之一。据统计，年中国肝癌患病人数为37.0万，死亡人数为32.6万，是第二位主要的肿瘤死因[1]。肝癌具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差等临床特点，临床上发现时大部分已至晚期。随着对肝癌分子信号通路和肿瘤微环境研究的不断深入，靶向治疗在晚期肝癌的治疗方面已表现出明显优势并占据重要地位。
自年11月索拉非尼被美国食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗以来，国际上已经有5个靶向药物获批肝癌的适应证，包括一线治疗的索拉非尼、仑伐替尼；二线治疗的瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼（表1）。除了雷莫芦单抗外，这些靶向药物均为小分子多靶点的口服酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI），皆含有抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖的作用。
我国晚期肝癌靶向治疗的研究始于年，年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO）首次报告了索拉非尼治疗中国晚期肝癌的研究结果（ORIENTAL研究）。同年7月，原国家食品和药品监督管理局批准了索拉非尼在国内的上市。此后整整10年的时间内，索拉非尼在中国晚期肝癌的系统治疗中扮演了重要的角色，共有超过16万例的患者接受了索拉非尼的治疗。但是无论在国内、外，肝癌靶向治疗面临同样的窘境，即一线可选择的药物单一，且索拉非尼失败后缺乏有效的治疗手段。年12月以后，瑞戈非尼和仑伐替尼相继在中国的获批，不仅丰富了我国晚期肝癌一线治疗的选择，而且提供了可延续的后线治疗手段。此外，近几年国产靶向药物在晚期肝癌中也有不错的表现，包括阿帕替尼、多纳非尼和安罗替尼等。自年以来，免疫治疗成为晚期肝癌的又一重大突破。但是，免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效欠佳，而与抗血管生成靶向药物的联合使用则进一步提高了晚期肝癌的疗效。因此，在免疫治疗时代，持续的抗血管靶向治疗仍然是晚期肝癌治疗的重要策略。
本文将结合我国肝癌的发病特点、临床研究数据、专家的实践经验，阐述我国肝癌靶向治疗在使用规范、药物剂量选择、不良反应处理、疗效评价、疗效预测以及多学科协作等多方面取得的共识，协助医生、患者、医疗服务机构及健康保障*策制定者对肝癌的靶向治疗及综合治疗进行决策。本共识采用的循证医学证据等级和推荐等级主要参考年欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyforMedicalOncology，ESMO）肝癌指南[2]及年中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）原发性肝癌诊疗指南[3]所采用的相应标准，并结合中国实际情况而综合制订的。包括5级证据等级和4级推荐等级（表2，表3）。
02晚期肝细胞癌靶向药物治疗选择
2.1靶向药物单药治疗
专家意见1：对于不适合局部处理的局部晚期和晚期肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），可选择索拉非尼（1级推荐，1类证据）、仑伐替尼（1级推荐，1类证据）；也可考虑多纳非尼（2级推荐，1类证据，药品未上市）；慎重选择阿帕替尼（3级推荐，2类证据）、安罗替尼（3级推荐，3类证据）。
专家意见2：对于不适合局部处理的局部晚期和晚期HCC的二线治疗，可选择瑞戈非尼（1级推荐，1类证据）；也可考虑阿帕替尼（2级推荐，1类证据，未获得适应证）、卡博替尼（2级推荐，1类证据，国内未上市）、雷莫芦单抗（2级推荐，1类证据，国内未上市）；慎重选择安罗替尼（3级推荐，3类证据）。
截至现在，抗血管生成靶向药物仍然是晚期HCC药物治疗的基石。对于HCC，中国只批准了3种靶向治疗药物：一线治疗的索拉非尼及仑伐替尼，二线治疗的瑞戈非尼。
SHARP研究[4]和ORIENTAL研究[5]证实索拉非尼在晚期HCC一线治疗中疗效，不良反应可耐受。SHARP研究共入组例患者，研究的主要终点是中位总生存期（overallsurvival，OS），索拉非尼和安慰剂组的中位OS分别为10.7个月和7.9个月（HR=0.69）。中位疾病进展时间（timetoprogression，TTP）分别为5.5个月和2.8个月。亚太地区进行的ORIENTAL研究共入组例患者，按2∶1随机接受索拉非尼或安慰剂治疗。中位OS分别为6.5个月和4.2个月（HR=0.68）；中位TTP分别为2.8个月和1.4个月。虽然东西方研究入组人群存在差异，但索拉非尼对总生存的获益基本相同。
REFLECT研究[6]入组了例未接受过全身治疗的晚期HCC患者，随机接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。两组的中位OS分别是13.6个月和12.3个月，仑伐替尼非劣效于索拉非尼，达到了研究的主要终点。两组患者无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）分别是7.4个月和3.7个月。在对大陆（内地）、台湾、香港的亚组分析中，仑伐替尼和索拉非尼组各入组例，OS分别是15.0个月和10.2个月；PFS分别是9.2个月和3.6个月，提示两组患者生存结果可能存在差异；但此亚组并不是研究预设的亚组，未来需要开展针对此人群的前瞻性研究进一步验证。
除此以外，其他小分子药物多纳非尼、阿帕替尼、安罗替尼等在HCC一线治疗中进行了探索。年ASCO年会上报道了ZGDH3研究[7]结果，例患者随机接受多纳非尼或索拉非尼治疗。主要研究终点是意向性治疗人群的OS，两组中位OS分别是12.1个月和10.3个月。次要终点：PFS分别是3.7个月和3.6个月（P=0.）；有效率分别是4.6%和2.7%（P=0.）。3级以上治疗相关不良事件（treatmentrelatedadverseevents，TRAE）发生率分别是57.4%和67.5%（P=0.）。多纳非尼较索拉非尼能够延长生存期，不良反应发生率更低。但多纳非尼尚未在国内上市，本共识作为2级推荐。
阿帕替尼一线治疗晚期HCC的Ⅱ期临床研究共入组例患者，分别接受阿帕替尼mg，一日一次治疗，以及mg，一日一次治疗[8]。中位TTP分别为3.32个月和4.21个月，中位OS分别为9.82个月和9.71个月；上述各项指标的组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。该研究推荐口服阿帕替尼mg，一日一次作为Ⅲ期临床研究的给药方法和剂量。
二线治疗方面，瑞戈非尼、阿帕替尼、卡博替尼及雷莫芦单抗都有相应的Ⅲ期临床研究证实其有效性。
RESORCE研究纳入了例无法切除的索拉非尼治疗失败的晚期HCC患者，按2∶1随机接受瑞戈非尼或最佳支持治疗[9]。试验组和对照组的中位OS分别为10.6个月和7.8个月（HR=0.63）；中位PFS分别为3.1个月和1.5个月，有效率分别为10.6%和4.1%。
年ASCO年会上报告了阿帕替尼二线治疗晚期HCC的AHELP研究[10]。这项研究在中国31个中心进行，年4月至年5月共入组例患者，按2∶1随机接受阿帕替尼mg或安慰剂治疗。两组的中位OS分别为8.7个月和6.8个月（P=0.），中位PFS分别为4.5个月和1.9个月（P＜0.），有效率分别为10.7%和1.5%。阿帕替尼组最常见的3~4级TRAE是高血压（27.6%）、手足皮肤反应（17.9%）、血小板降低（13.2%）和中性粒细胞减少（10.5%）。阿帕替尼可以改善晚期HCC患者二线治疗的OS和PFS，但不良反应发生率偏高。
CELESTIAL研究入组例经过治疗的晚期HCC患者，按2∶1随机接受卡博替尼或安慰剂治疗，两组患者的中位OS分别是10.2个月和8个月；中位PFS分别是5.2个月和1.9个月[11]。REACH-2研究入组例索拉非尼治疗失败甲胎蛋白（alphafetalprotein，AFP）≥μg/L的晚期HCC患者，按2∶1随机接受雷莫芦单抗或安慰剂治疗[12]。雷莫芦单抗和安慰剂组的中位OS分别为8.5个月和7.3个月，中位PFS分别为2.8个月和1.6个月。REACH-2研究的另一个意义在于，发现雷莫芦单抗的获益人群为AFP≥μg/L患者，AFP可作为获益人群筛选的生物学标志物。
阿帕替尼没有获得HCC的适应证，卡博替尼和雷莫芦单抗均未在国内上市，共识中作为2级推荐。
年欧洲肿瘤学会年会报道了安罗替尼治疗晚期HCC的单中心Ⅱ期临床研究[13]。研究入组48例患者，分为两个队列，26例患者为一线治疗，22例患者为二线以上治疗。两个队列的12周无进展生存率分别为80.8%和58.8%，中位TTP分别为5.5个月和4.0个月。队列1的中位OS为10.8个月，队列2的中位OS未达到，初步显示出安罗替尼治疗HCC的有效性。
2.2靶向药物与其他药物的联合
2.2.1靶向药物和免疫检查点抑制剂联合应用
专家意见3：对于不适合局部处理的局部晚期和转移性HCC且肝功能Child-PughA级患者，一线治疗可选择贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（1级推荐，1类证据）；也可以谨慎选择抗血管生成靶向药物（贝伐珠单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂）联合免疫检查点抑制剂的其他组合方案（2级推荐，3类证据）。
近年来，免疫检查点抑制剂治疗黑色素瘤、淋巴瘤、肺癌等已显示明确的疗效。年免疫检查点抑制剂单药率先在晚期HCC的二线治疗中获得突破。此后免疫检查点抑制剂针对晚期HCC开展了多项临床研究，特别是免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向治疗的新模式已成为肝癌治疗的研究热点领域。随机Ⅲ期IMBrave研究采用阿替利珠单抗（PD-L1单抗）联合贝伐珠单抗与索拉非尼进行随机对照研究，主要研究终点OS和PFS均显著延长[14]。联合治疗的客观有效率（objectiveresponserate，ORR）为27%，显著优于索拉非尼组12%（P＜0.）。联合组3~4级TRAE发生率为36%，低于索拉非尼组（46%）。该研究结果表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为肝功能Child-PughA级晚期HCC患者一线治疗的新选择。
此外，多项抗血管生成靶向药物联合免疫检查点抑制剂的Ⅰ/Ⅰb期研究已有初步结果。Keynote研究探索了帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗的效果，共入组例患者；年ASCO大会上更新结果显示，基于实体瘤疗效评价标准1.1（responseevaluationcriteriainsolidtumors1.1，RECIST1.1），ORR为36%（95%CI=26.6~46.2），中位OS为22.0个月（95%CI=20.4~NE），中位PFS为8.6个月（95%CI=7.1~9.7）[15]。≥3级TRAE发生率为67%；≥4级TRAE发生率为4%，最常见的3级TRAE是高血压（17%）。除此之外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、瑞戈非尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗等研究已报告其初步结果，报道的ORR在26%~54.2%，但是因开展研究时间均较短，生存结果多数仍不成熟[16-18]。中国医学科学院北医院内科进行的信迪利单抗联合不同剂量IBI（贝伐珠单抗类似物）治疗晚期HCC安全性和有效性的临床研究，该研究共入组50例患者，初步结果显示：低剂量组（7.5mg/kg）ORR24.1%，高剂量组（15mg/kg）ORR33.3%。治疗期间的TRAE大多为1~2级，≥3级TRAE发生率为12%，两种剂量的安全性均良好[19]。基于抗血管生成靶向药物与免疫检查点抑制剂联合治疗在晚期HCC治疗的疗效，目前有多项随机对照研究探索最佳联合治疗方案。如帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合IBI对比索拉非尼的随机Ⅲ期研究均在进行之中。
鉴于联合治疗覆盖了抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的不良反应，在临床使用过程中，应严格筛选患者，
